Le leucemie acute (LA) sono delle patologie oncoematologiche aggressive caratterizzate dalla proliferazione nel midollo osseo di cellule immature, denominate blasti che crescono in maniera incontrollata e non hanno la capacità di differenziarsi in cellule mature. La valutazione midollare deve essere eseguita per fare diagnosi di LA definita come la presenza di una percentuale di blasti superiore al 20% delle cellule nucleate nel midollo emopoietico. In base al tipo di linea cellulare coinvolta le leucemie acute vengono distinte in mieloidi e linfoidi. La proliferazione dei blasti porta alla sostituzione dell’emopoiesi normale da parte del clone leucemico con conseguente anemia, piastrinopenia e leucopenia o più raramente, leucocitosi. I blasti inoltre possono infiltrarsi a livello degli organi linfoidi (linfonodi, milza e fegato) dando organomegalia, oppure a livello della cute o del sistema nervoso centrale (SNC).
Leucemia mieloide acuta
Cos’è
La leucemia mieloide acuta (LMA) è un tumore ematologico caratterizzato dalla presenza di blasti mieloidi con un proliflo immunofenotipico caratteristico (CD34+, CD13+, CD117+) > 20% a livello del sangue midollare o del sangue periferico. Raramente la LMA può esordire con una localizzazione extramidollare (sarcoma mieloide) per esempio a livello della cute o dei tessuti molli che può presentarsi in associazione a coinvolgimento midollare o isolata rispetto ad esso.
Diffusione e fattori di rischio
La LMA rappresenta il 3% di tutti i tumori ha un’incidenza di 3-4/100000 abitanti nel mondo occidentale. Rappresenta il 25% di tutte le leucemie dell’adulto e l’80% delle forme acute, mentre è meno frequente nel bambino. Fattori di rischio sono rappresentati dall’età avanzata e da trattamenti pregressi per un tumore ematologico o solido (chemioterapia o radioterapia che possono danneggiare il DNA), mentre non è nota una familiarità.
Sintomi
I sintomi sono dovuti all’insufficienza midollare provocata dalla proliferazione progressiva del clone patologico costituito da cellule immature con conseguente ridotta proliferazione di cellule mature normofunzionanti. Questo conduce alla riduzione dei valori emocromocitometrici per cui i pazienti possono presentare astenia e dispnea da sforzo conseguenti all’anemia, ecchimosi o sanguinamenti spontanei imputabili alla piastrinopenia ed aumentata suscettibilità alle infezioni a causa della neutropenia. L’iperleucocitosi (globuli bianchi > 100000/mmc) benché più rara, può dare origine a sintomi da leucostasi caratterizzata da accumulo dei globuli bianchi a livello di alcuni organi (polmoni, cervello, reni) che può determinare un’alterazione del loro funzionamento.
Diagnosi e classificazione
La diagnosi viene effettuata mediante esame emocromocitometrico e valutazione midollare. La citofluorimetria su sangue periferico nei casi in cui siano presenti blasti circolanti nel sangue periferico permette di fare diagnosi di LMA e di classificarla sulla base del grado di maturazione dei blasti e del tipo di cellule coinvolte. Una volta fatta la diagnosi su sangue periferico è comunque necessario eseguire l’aspirato midollare per l’esame morfologico, citofluorimetrico e per indagini cromosomiche e genetiche indispensabili per la diagnosi e la scelta terapeutica (citogenetica e biologia molecolare). Questi esami permettono di classificare il tipo di LMA. Inoltre, sulla base della citogenetica e degli esami di biologia molecolare si distinguono tre classi di rischio: favorevole, intermedio e sfavorevole.
Cura e Prognosi
Il tipo di terapia viene deciso sulla base dell’età del paziente e delle comorbidità, che consentono di valutare se un paziente è fit (ottime condizioni generali), unfit (presenza di comorbidità che controindicano chemioterapia ad alte dosi) o frail (pazienti candidati a sola terapia di supporto).
I pazienti con < 70 anni e fit sono candidati a chemioterapia infusionale ad alte dosi con lo scopo di eradicare la malattia in modo profondo. In seguito alla chemioterapia di induzione i pazienti che appartengono ad una classe di rischio clinica e citogenetico-molecolare favorevole hanno indicazione a proseguire con chemioterapia di consolidamento (di solito 3-4 cicli). I pazienti che invece appartengono ad una classe di rischio intermedia o sfavorevole sono candidati a consolidare la risposta ottenuta con il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, in grado di generare le cellule del sangue. Il trapianto di midollo emopoietico ha lo scopo di ridurre la probabilità di recidiva in quei pazienti con LMA che presentano un alto rischio che la malattia si ripresenti. Per i pazienti con età > 70 anni o unfit invece è indicata una terapia con farmaci ipometilanti (come Azacitidina e Decitabina), che eliminano le cellule patologiche bloccando un particolare meccanismo di regolazione del DNA chiamato metilazione, iperattivo nella LMA. Per i pazienti frail è invece indicata una terapia di contenimento con blandi farmaci citoriduttivi e supporto trasfusionale.
La leucemia acuta promielocitica, un tipo particolare di LMA, è quella oggi con prognosi meno severa e viene trattata con la combinazione di un derivato della vitamina A (acido retinoico) e arsenico o chemioterapia sulla base del rischio clinico.
Novità e prospettive future
Gli studi sulle LMA hanno recentemente portato all’identificazione di target molecolari a livello della cellula staminale leucemica (LSC). Sono state individuate anche mutazioni geniche che vengono acquisite nel corso della malattia da alcune cellule patologiche o che, presenti già all’esordio in una minima quota di blasti, vengono evidenziate tardivamente alla recidiva di LMA (cloni tardivi). Tali marcatori sono i nuovi bersagli in fase di studio verso cui orientare la terapia. E’ possibile, per il momento ancora all’interno di protocolli sperimentali, utilizzare terapie biologiche (anticorpi monoclonali, farmaci che hanno target biologici o cellule ingegnerizzate) che permettono di potenziare l’effetto della chemioterapia e la profondità della risposta ottenuta.
Leucemia linfoblastica acuta
Cos’è
La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è un tumore ematologico caratterizzato dalla presenza di > 20% di blasti a livello del midollo emopoietico con un profilo immunofenotipico caratteristico che presenta nelle forme più immature la positività di TdT. La LLA può essere di tipo B o T a seconda del tipo di precursori linfoidi coinvolti. L’indentificazione del marcatore CD19 consente di indirizzare la diagnosi verso una LLA B, mentre quella del CD3 consente di identificare una LLA T, che a loro volta si distinguono in diversi tipi sulla base del grado di maturazione dei blasti. Ogni tipo di LLA presenta un’espressione antigenica diversa che la caratterizza in modo più preciso.
Diffusione e fattori di rischio
La LLA è la neoplasia più frequente nei bambini, nei quali rappresenta l’80% delle LA, mentre è rara nell’età adulta. Ha una modesta predominanza nel sesso maschile fino alla quinta decade, in seguito alla quale la percentuale di incidenza nel sesso femminile aumenta. La LLA sembra svilupparsi dalla combinazione di cause genetiche e ambientali. Presenta inoltre un’aumentata incidenza in pazienti con sindrome di Down, di Klinefelter, di Fanconi. Esiste infine un tipo di LLA (Burkitt-like) che si può associare alla presenza del virus di Epstein-Barr.
Sintomi
La LLA si presenta con insorgenza improvvisa dei sintomi, anche molto diversi fra i vari pazienti. Si tratta di sintomi aspecifici come sudorazioni notturne, febbre, artralgie e perdita di peso. Inoltre si possono presentare sintomi riferibili rispettivamente all’anemia e alla piastrinopenia come astenia e sanguinamenti. Se la LLA è diffusa in altri organi è possibile osservare ingrandimento di fegato e milza (epatomegalia e splenomegalia), coinvolgimnto dei testicoli, e nei casi in cui è presente un interessamento del SNC, cefalea e sintomi neurologici.
Diagnosi e stadiazione
La diagnosi viene effettuata mediante esame emocromocitometrico e aspirato midollare. Questi esami consentono di individuare i blasti patologici, il loro livello di maturazione, la percentuale e di definire il tipo di LLA in T e B. La LLA Philadelphia positiva è caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(9;22) o del prodotto di fusione BCR/ABL (causate dalla fusione del cromosoma 9 con il cromosoma 22) e deve essere identificata molto precocemente perché necessita di un trattamento diverso rispetto alle altre forme.
La citogenetica, la valutazione citofluorimetrica e il numero di globuli bianchi all’esordio permettono di definire la classe di rischio di LLA, indispensabile per orientare l’approccio terapeutico: rischio standard, rischio alto e rischio molto alto.
Cura e Prognosi
La LLA viene trattata all’esordio con poli-chemioterapia infusionale ad alte dosi costituita da farmaci come Vincristina, Idarubicina, Asparaginasi. Alcuni di questi, come Methotrexate e Citarabina hanno la capacità di raggiungere dei dosaggi efficaci nel liquor esercitando un ruolo solido nella profilassi/terapia della localizzazione al SNC. I cicli di chemioterapia sono costituiti da un ciclo di induzione che ha lo scopo di eliminare le cellule tumorali dal sangue e dal midollo osseo (durata di circa un mese) e dai consolidamenti che hanno lo scopo di rafforzare la risposta ottenuta (durata di circa 7-8 mesi). A seguire si somministra chemioterapia di mantenimento (durata due anni) che utilizza chemioterapici a dosi più basse. Il programma terapeutico include inoltre rachicentesi diagnostiche e medicate (con introduzione di chemioterapico nel SNC) al fine di valutare l’eventuale coinvolgimento del SNC all’esordio e di effettuare una profilassi sullo stesso. L’utilizzo delle rachicentesi permette di ridurre il rischio di localizzazione SNC di LLA dal 50% al 5%.
Il trapianto allogenico di midollo emopoietico (da donatore familiare o non familiare) come consolidamento viene utilizzato nei pazienti che hanno un rischio di recidiva troppo elevato se trattato con la sola chemioterapia e viene stabilito sulla valutazione del rischio all’esordio e sulla malattia minima residua (MMR) valutata più volte nel corso della terapia e che rappresenta un parametro dinamico di profondità della risposta. Laddove possibile, data la rarità della patologia e il continuo miglioramento delle strategie terapeutiche, è preferibile arruolare il paziente in protocolli clinici e attenersi alle linee guida del protocollo.
Novità e prospettive future
Gli ultimi anni hanno visto un miglioramento della probabilità di cura nei pazienti con LLA, per la migliore stratificazione prognostica all’esordio, ma anche in seguito all’utilizzo dell’approccio basato sulla MMR per indirizzare l’indicazione trapiantologica. Inoltre gli inibitori delle tirosin-kinasi, in particolare Imatinib, Dasatinib e Ponatinib hanno migliorato la prognosi della LLA Philadelphia positiva. Si tratta di farmaci biologici che hanno come bersaglio d’azione il gene BCR-ABL patognomonico della LLA Phladelphia positiva. Progressi ancora più recenti sono stati compiuti nella terapia della LLA di tipo B, in cui anticorpi monoclonali, diretti contro antigeni espressi sulla superficie dei blasti, sono risultati efficaci se associati alla chemioterapia di induzione rispetto alla sola chemioterapia (Rituximab) o superiori in monoterapia confrontati con la terapia di reinduzione (Blinatumomab, Inotuzumab Ozogamicin). Infine, tramite tecniche di laboratorio molto complesse, oggi è possibile ingegnerizzare gli stessi linfociti T (cosiddette CAR-T cells) del paziente rendendoli capaci, se reinfusi nel paziente stesso, di legarsi ad un antigene espresso sulla superficie dei blasti (es.CD19) e di indurre una sorprendente riduzione del tumore.
