Cosa sono

Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono un gruppo di patologie tumorali caratterizzate da un’alterata maturazione e proliferazione dei precursori della linea granulocitaria, eritroide e/o megacariocitaria che vanno incontro a morte cellulare (apoptosi) precoce prima di giungere a maturazione dando così eritropoiesi inefficace. Presentano delle caratteristiche morfologiche atipiche e la loro alterata replicazione dà origine ad una produzione anomala, in particolare ridotta di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine (citopenie).

Le SMD, sono caratterizzate come le LMA dalla presenza di cellule patologiche immature a livello del midollo emopoietico, ma si differenziano da esse perché i blasti midollari sono < 20%. Le SMD hanno un rischio intrinseco di evolvere in LMA variabile da > 15 anni a qualche mese e determinabile all’esordio sulla base di score prognostici.

Diffusione e fattori di rischio

Le MDS hanno un’incidenza di 4-6/100000 abitanti e sono delle patologie tipiche dell’età avanzata con un’insorgenza intorno ai 70 anni. Poiché spesso i pazienti sono anziani possono presentare comorbidità che condizionano la scelta terapeutica. Fattori predisponenti sembrano essere i chemioterapici, in particolare gli agenti alchilanti. E’ nota inoltre l’associazione fra alcune patologie clonali midollari come l’anemia aplastica e l’emoglobinuria parossistica notturna, poiché questi pazienti presentano una maggiore probabilità di sviluppare una SMD.

Sintomi

Le SMD non presentano di solito una sintomatologia specifica e i sintomi, che spesso insorgono in maniera non acuta, sono imputabili nella maggior parte dei casi all’anemia. Inoltre si possono evidenziare infezioni e sanguinamenti per la presenza di un ridotto numero di globuli bianchi e di piastrine.

Diagnosi e classificazione

Per la diagnosi e la stratificazione prognostica è necessario effettuare la valutazione midollare con l’esame morfologico, citofluorimetrico e citogenetico. Inoltre poiché circa il 20% dei pazienti con SMD presenta una ipocellularità all’esordio, è raccomandata anche l’esecuzione della biopsia osteomidollare che permette di valutare la cellularità e l’eventuale fibrosi midollare.  Le SMD si differenziano l’una dall’altra in base ai tipi di cellule interessate dalla malattia e alla presenza di cellule anormali (displastiche) o immature (blasti) nel sangue e nel midollo osseo dei pazienti. La nuova classificazione WHO 2016 individua 6 tipi di SMD, distinti sulla base del numero di citopenie, della percentuale di blasti, della presenza di sideroblasti ad anello (che sono precursori dei globuli rossi con accumuli di ferro) e della citogenetica che considera le mutazioni cromosomiche acquisite dalle cellule patologiche. Alla diagnosi è fondamentale calcolare il rischio che la SMD ha di evolvere in LMA al fine di orientare la scelta terapeutica. Esistono diversi modelli per calcolare lo “score prognostico”; il più utilizzato è ancora rappresentato dall’International Prognostic Scoring System (IPSS) che considera la percentuale di blasti, il numero di citopenie (bassi valori di emoglobina, piastrine o granulociti neutrofili) e l’esame citogenetico. L’IPSS individua 4 classi di rischio: basso, intermedio-1, intermedio-2, alto.

Cura e prognosi

La terapia migliore viene stabilita sulla base dell’IPSS e distingue i pazienti con SMD a basso rischio (IPSS basso o intermedio-1) e ad alto rischio (IPSS intermedio-2 o alto) di evoluzione in LMA. I pazienti a basso rischio hanno indicazione ad essere trattati con un analogo dell’eritropoietina umana, ormone prodotto dai reni e dal fegato che ha normalmente lo scopo di regolare la produzione di globuli rossi (eritropoiesi). L’Eritropoietina ricombinante viene somministrata mediante  iniezioni sottocutanee. Lo scopo di tale trattamento è quello di incrementare i valori di emoglobina e rendere il paziente trasfusione-indipendente.

Fra i pazienti ad alto rischio, gli anziani hanno indicazione ad essere sottoposti a trattamento con farmaci ipometilanti (Azacitidina o Decitabina) somministrati sottocute o per via infusionale. I pazienti giovani (< 65 anni) e in buone condizioni generali invece devono essere avviati a trapianto allogenico di midollo emopoietico.

Nelle SMD con delezione del cromosoma 5q, trova indicazione la Lenalidomide, che è un farmaco immunomodulante. Poiché le anomalie immunologiche sono frequenti nei pazienti con SMD, possono trovare spazio nella terapia anche farmaci immunosoppressori (Steroide, Ciclosporina) oppure gli Androgeni.

La terapia di supporto rappresentata dalle emotrasfusioni di emazie concentrate (EC) per correggere l’anemia e quella di concentrati piastrinici nei pazienti con piastrinopenia severa ha un ruolo fondamentale sia in associazione ad altre terapie, che da sola nei pazienti che non sono candidabili o hanno già effettuato altre terapie. Inoltre parte integrante della terapia è la ferrochelazione che consiste nella rimozione, mediante l’utilizzo di farmaci, dei depositi di ferro in eccesso accumulati a livello di alcuni organi a causa delle trasfusioni di EC e dell’eritropoiesi inefficace. La terapia ferrochelante prevede l’impiego di un farmaco somministrato per via infusionale (es. Deferoxamina), ma oggi può essere effettuata anche mediante l’assunzione di terapia per via orale (es. Deferasirox), entrambi molto efficaci nel ridurre i livelli sierici di ferritina, espressione del sovraccarico di ferro nei tessuti dell’organismo.

Novità e prospettive future

In seguito al riscontro di mutazioni clonali nelle SMD, sono in fase di studio farmaci biologici che agiscono su bersagli precisi o farmaci, come Luspatercept, che agiscono come ligandi di molecole della superfamiglia del TGF- β, coinvolta nelle ultime fasi dell’eritropoiesi, con lo scopo di incrementare i valori di emoglobina e quindi di ridurre la dipendenza trasfusionale.