Fostamatinib per il trattamento della porpora trombocitopenica immune.
La porpora trombocitopenica immune (ITP) è una patologia conseguente allo sviluppo di anticorpi anti-piastrine.
La presenza di questi anticorpi sulla superficie delle piastrine allerta le cellule ”spazzine” (macrofagi) dell’organismo che le distruggono, tanto che queste piastrine alterate invece di vivere una normale vita di circa 6 giorni possono sopravvivere nel sangue anche solo per poche ore.
Le piastrine sono corpuscoli privi di nucleo che derivano dalla frammentazione del citoplasma di grandi cellule del midollo osseo, chiamate megacariociti. Le piastrine svolgono un ruolo fondamentale nell’emostasi ed in particolare nelle prime fasi della coagulazione del sangue.
Clinicamente questa patologia si manifesta quindi con piastrinopenia (riduzione della conta piastrinica) di gravità variabile perché il midollo osseo, sede di produzione delle piastrine non ce la fa a compensarne l’accelerata distruzione.
Oltre alla distruzione piastrinica anticorpo-mediata, numerosi dati scientifici riportano anche una concomitante disfunzione dei megacariociti, le cellule progenitrici delle piastrine.
La riduzione della conta piastrinica in circolo che ne deriva può avere gravità variabile e quando severa comportare un elevato rischio di eventi emorragici maggiori. In questi ultimi casi, le terapie a disposizione per aumentare la conta piastrinica si basano su tre tipi di meccanismi d’azione:
- la riduzione della produzione degli anticorpi anti-piastrine
- il blocco della distruzione prematura delle piastrine circolanti nel sangue
- lo stimolo della produzione piastrinica sul midollo osseo
La prima linea di terapia per la ITP è rappresentata dalla terapia cortisonica, con l’obiettivo di ridurre la produzione anticorpale.
Questa terapia può, in consistente numero di pazienti, far risalire rapidamente il numero delle piastrine circolanti e, in una parte di essi, questo risultato può essere definitivo o duraturo. Molti pazienti risultano tuttavia severamente intolleranti o resistenti al cortisone, e la recidiva della ITP si manifesta rapidamente alla progressiva riduzione del dosaggio dello steroide.
L’infusione di alte dosi di immunoglobuline (che “distraggono” i macrofagi e permettendo così alle piastrine coperte di autoanticorpi di sopravvivere più a lungo ) è un’altra strategia terapeutica molto efficace che riduce la distruzione delle piastrine in circolo, con un effetto immediata ma solo temporaneo. Essa perciò appare utile in situazioni di emergenza o in previsione di interventi chirurgici.
Terapia di seconda linea in caso di resistenza o grave intolleranza al cortisone sono rappresentate dal Rituximab, un anticorpo monoclonale contro la proteina di superficie CD20 espressa sui linfociti B, la splenectomia e farmaci che stimolano la produzione di piastrine, chiamati trombopoietina mimetici (TPO), rappresentati da eltrombopag e romiplostim.
Ognuna di queste strategie terapeutiche è, come sempre, associata a rischi e benefici che vanno attentamente tenuti in considerazione.
La splenectomia ad esempio è associata a risposte durature ma anche a un rischio di eventi trombotici nel post intervento e a un aumentato e permanente rischio infettivo.
Rituximab è molto ben tollerato e consente di evitare i rischi perioperatori e postoperatori della splenectomia ma è correlato a un rate di risposte durature pari solo al 20% a 5 anni.
I farmaci TPO mimetici sono correlati a una ottima risposta, ma richiedono una somministrazione continua e frequenti modifiche di dosaggio, oltre a presentare rischi di tossicità a lungo termine. Essi sono comunque una preziosa arma di seconda o terza linea in pazienti con ITP cronica.
Nell’aprile 2018 la FDA (Agenzia regolatoria dei farmaci degli Stati Uniti) ha approvato un nuovo farmaco chiamato Fostamatinib per il trattamento della ITP cronica resistente ad almeno una linea di terapia.
Fostamatinib è un farmaco “smart” che inibisce la proteina tirosin chinasica splenica Syk, espressa su linfociti B, linfociti T, macrofagi e piastrine. L’inibizione dell’attività di questa proteina blocca sia la fagocitosi delle piastrine da parte dei macrofagi e la sintesi di anticorpi anti-piastrine.
L’efficacia e la tollerabilità di Fostamatinib sono state valutate in due grossi studi internazionali randomizzati multicentrici, denominati FIT1 e FIT2.
Sono stati arruolati complessivamente 150 pazienti, la maggior parte dei quali resistenti a 3 o più linee di terapia precedenti. Il 50% dei pazienti aveva inoltre precedentemente ricevuto trattamento con TPO mimetici. La percentuale di risposte globali nel braccio Fostamatinib è stato del 43% rispetto al 14% nei pazienti trattati con placebo, con una percentuale di risposte maggiori nei pazienti più a rischio, cioè quelli con conta piastrinica di partenza < 15.000/mmc. Nella fase di estensione dello studio in 27 pazienti che hanno mantenuto una risposta stabile, il 78% ha mantenuto la risposta a 12 mesi e il 56% a 24 mesi.
Gli effetti collaterali maggiormente riportati sono stati diarrea, nausea e aumento della pressione arteriosa sistemica. In solo l’1% dei pazienti è stata riportata neutropenia.
Nei pazienti in terapia con fostamatinib non è stato riportato un aumento dell’incidenza di eventi infettivi rispetto al braccio placebo.
Si configura perciò, per i pazienti con ITP cronica o recidivante, la possibilità di più opzioni terapeutiche efficaci, da selezionare e da inserire eventualmente in successione.
La scelta, da affidarsi a Centri altamente specializzati nella diagnosi e cura dei pazienti ematologici, dovrà tener conto della globalità del singolo paziente (severità della malattia; terapie precedentemente impiegate; durata e qualità delle risposte conseguite; età, comorbidità e desideri del paziente), coinvolgendo a pieno titolo il paziente nelle decisioni sulla SUA malattia.
Le linee guida internazionali attuali raccomandano l’utilizzo di terapia cortisonica come terapia di prima linea (rate di risposta globale a sei mesi pari al 50% circa) e rituximab e splenectomia come terapie di seconda linea (tassi di risposta globali pari al 62% e 72% rispettivamente).
In caso di inefficacia, i TPO mimetici eltrombopag e romiplostim garantiscono un tasso di riposte globali pari al 80% e 74% rispettivamente.
Nonostante l’efficacia di fostamatinib, solo il 18% dei pazienti mantiene una risposta stabile e duratura sulla conta piastrinica, probabilmente a causa delle molteplici linee di trattamento cui i pazienti arruolati nello studio erano precedentemente stati sottoposti, delineando una malattia particolarmente refrattaria alle terapie.
Fostamatinib pertanto rappresenta ad oggi una valida alternativa terapeutica per i pazienti affetti da ITP refrattari, posizionandosi tuttavia solo successivamente alle altre strategie terapeutiche di seconda linea, almeno fino a quando non saranno disponibili studi comparativi che porteranno all’utilizzo del farmaco più precocemente nell’algoritmo terapeutico. Un’altra valida strategia futura potrebbe essere rappresentata dall’embricazione di fostamatinib con altri farmaci in terapie di combinazione per potenziarne l’efficacia, ma saranno necessari studi futuri per valutare rischi e benefici di questa ulteriore possibilità terapeutica.
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